Rayuela es probablemente su obra más reconocida, escrita en 1963. La historia del protagonista, Horacio Oliveira, y su relación con "La Maga", es narrada de un modo tal que juega con la subjetividad del lector. A esta obra suele llamársela «antinovela», aunque el mismo Cortázar prefería denominarla «contranovela». La obra ofrece diferentes lecturas, de modo que es "un libro que es muchos libros", pero sobre todo dos. El primero se lee desde el principio y termina en el capítulo 56. El segundo se comienza a leer en el capítulo 73 y al final de cada capítulo se indica dónde continuar la lectura.

Si bien el estilo que se mantiene a lo largo de la obra es muy variado, se la considera una de las primeras obras surrealistas de la literatura argentina. «De alguna manera es la experiencia de toda una vida y la tentativa de llevarla a la escritura», dijo Cortázar de Rayuela cuando se le preguntó qué significaba para él. En Rayuela Cortázar crea incluso un nuevo lenguaje, el glíglico, un lenguaje musical que se interpreta como un juego exclusivo, compartido por los enamorados, que los aísla del resto del mundo.